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Aceon (perindopril erbumina) Tablets Uso durante el embarazo Cuando se utiliza en el embarazo, inhibidores de la ECA pueden causar lesiones e incluso la muerte al feto en desarrollo. Cuando se detecta el embarazo, ACEON tabletas deben ser suprimidas tan pronto como sea posible. Ver ADVERTENCIAS: fetal / neonatal morbilidad y mortalidad. DESCRIPCIÓN ACEON (perindopril erbumina) Tablets es la sal de terc-butilamina de perindopril, el éster etílico de un inhibidor (ACE) no sulfhidrilo enzima convertidora de angiotensina. erbumina de perindopril se describe químicamente como (2S, 3αS, 7αS) -1 - [(S) - N - [(S) -1-carboxi-butil] alanil] hexahidro-2-indolinecarboxylic ácido, 1-etil éster, compuesto con terc-butilamina (1: 1). Su fórmula molecular es C 19 H 32 N 2 O 5 C 4 H 11 N. Su fórmula estructural es: perindopril erbumina es un polvo blanco cristalino con un peso molecular de 368,47 (ácido libre) o 441,61 (forma de sal). Es muy soluble en agua (60% w / w), alcohol y cloroformo. Perindopril es la forma de ácido libre de la perindopril erbumina, es un profármaco y se metaboliza in vivo por hidrólisis del grupo éster para formar perindoprilato, el metabolito biológicamente activo. ACEON comprimidos está disponible en 2 mg, 4 mg y 8 mg fortalezas para la administración oral. Además de la perindopril erbumina, cada comprimido contiene los siguientes ingredientes inactivos: sílice coloidal (hidrofóbico), lactosa, estearato de magnesio y celulosa microcristalina. Los comprimidos 4 y 8 mg también contienen óxido de hierro. FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mecanismo de acción: ACEON (perindopril erbumina) Tabletas es un profármaco de perindoprilato, que inhibe la ECA en sujetos humanos y animales. El mecanismo a través del cual perindoprilato reduce la presión arterial se cree que es principalmente la inhibición de la actividad de la ECA. ACE es una peptidil dipeptidasa que cataliza la conversión del decapéptido inactivo, angiotensina I, al vasoconstrictor, la angiotensina II. La angiotensina II es un vasoconstrictor potente periférica, que estimula la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal, y proporciona retroalimentación negativa sobre la secreción de renina. La inhibición de la ECA produce un descenso de la angiotensina II en plasma, lo que lleva a una disminución de la vasoconstricción, aumento de la actividad de la renina plasmática y la disminución de la secreción de aldosterona. Los últimos resultados en la diuresis y la natriuresis y pueden estar asociados con un pequeño aumento de potasio en suero. ACE es idéntica a la quininasa II, una enzima que degrada la bradiquinina. Si el aumento de los niveles de bradiquinina, un potente péptido vasodepresor, juegan un papel en los efectos terapéuticos de ACEON Tablets permanece por esclarecer. Mientras que el principal mecanismo de perindopril en la reducción de la presión arterial se cree que es a través del sistema renina-angiotensina-aldosterona, inhibidores de la ECA tienen algún efecto incluso en la hipertensión con renina baja aparente. El perindopril se ha estudiado en relativamente pocos pacientes de raza negra, por lo general una población de renina baja, y el promedio de respuesta de la presión arterial diastólica al perindopril fue aproximadamente la mitad de la respuesta observada en los no negros, resultado que concuerda con la experiencia previa de otros inhibidores de la ECA. Después de la administración de perindopril, ACE es inhibida de una manera relacionada con la concentración de la dosis y de la sangre, con la inhibición máxima de 80 a 90% alcanzada por 8 mg persisten durante 10 a 12 horas. inhibición de la ECA de veinticuatro horas es de un 60% después de estas dosis. El grado de inhibición de la ECA alcanzado por una dosis dada parece disminuir con el tiempo (el ID de 50 aumentos). La respuesta presora a una infusión de angiotensina I se reduce en perindopril, pero este efecto no es tan persistente como el efecto sobre la ACE; hay aproximadamente 35% de inhibición a 24 horas después de una dosis 12 mg. Farmacocinética: La administración oral de ACEON (perindopril erbumina) Tabletas resultados en su rápida absorción con concentraciones plasmáticas máximas ocurren en aproximadamente 1 hora. La biodisponibilidad oral absoluta de perindopril es de aproximadamente 75%. Después de la absorción, de aproximadamente 30 a 50% de perindopril disponible sistémicamente se hidroliza a su metabolito activo, perindoprilato, que tiene una biodisponibilidad media de alrededor de 25%. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan de perindoprilato 3 a 7 horas después de la administración de perindopril. La presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal no afecta a la tasa o grado de absorción de perindopril, pero reduce la biodisponibilidad de perindoprilato en alrededor de 35%. (Ver PRECAUCIONES: Interacción de Alimentos). Con 4, 8 y 16 mg de dosis de tabletas ACEON, Cmax y AUC de perindopril e incremento perindoprilato de manera lineal y proporcional a la dosis siguiente, tanto sola dosificación oral y en estado estacionario durante un régimen de dosificación de una vez al día múltiple. Perindopril presenta una farmacocinética multiexponencial después de la administración oral. La vida media de perindopril asociado con la mayoría de su eliminación es de aproximadamente 0,8 a 1 hora. A concentraciones plasmáticas muy bajos de perindopril (3 ng / mL), hay una eliminación terminal vida media prolongada, similar a la observada con otros inhibidores de la ECA, que resulta de la disociación lenta de perindopril de ACE plasma / tejido sitios de unión. Perindopril no se acumula con un régimen de dosificación de una vez al día múltiple. aclaramiento corporal total medio de perindopril es de 219 a la 362 ml / min y su depuración renal media fue de 23.3 a la el 28,6 ml / min. El perindopril se metaboliza extensamente después de la administración oral, con sólo un 4 a un 12% de la dosis se recuperó sin cambios en la orina. Se han identificado seis metabolitos resultantes de la hidrólisis, la glucuronidación y la ciclación a través de la deshidratación. Estos incluyen el inhibidor de la ECA activa, perindoprilato (perindopril hidrolizada), perindopril e perindoprilato glucurónidos, perindopril deshidratado y los diastereoisómeros de perindoprilato deshidratado. En los seres humanos, esterasa hepática parece ser responsable de la hidrólisis de perindopril. El metabolito activo, perindoprilato, también presenta una farmacocinética multiexponencial después de la administración oral de ACEON tabletas. Formación de perindoprilato es gradual, con concentraciones plasmáticas máximas entre 3 y 7 horas. El posterior descenso de la concentración plasmática muestra una aparente vida media promedio de 3 a 10 horas para la mayoría de la eliminación, con un prolongado eliminación terminal de vida media de 30 a 120 horas como consecuencia de la disociación lenta de perindoprilato de plasma ACE / tejido de unión sitios. Durante la administración repetida una vez al día por vía oral con perindopril, perindoprilato se acumula alrededor de 1,5 a 2 veces y alcanza concentraciones plasmáticas en estado estacionario en 3 a 6 días. El aclaramiento de perindoprilato y sus metabolitos es casi exclusivamente renal. Aproximadamente el 60% de perindopril circulante se une a proteínas plasmáticas, y sólo el 10 al 20% de perindoprilato está obligado. Por lo tanto, las interacciones medicamentosas mediadas a través de efectos sobre la unión no se prevé la proteína. A dosis antihipertensivos habituales, poco radiactividad (5% de la dosis) se distribuyó en el cerebro después de la administración de 14 C-perindopril a ratas. La radiactividad se detectó en los fetos y en la leche después de la administración de 14C-perindopril a ratas embarazadas y madres lactantes. Los pacientes de edad avanzada: Las concentraciones plasmáticas del perindopril e perindoprilato en pacientes de edad avanzada (70 años) son aproximadamente el doble de las observadas en los pacientes más jóvenes, lo que refleja tanto el aumento de la conversión de perindopril a perindoprilato y la disminución de la excreción renal de perindoprilato. (Ver Precauciones: Uso geriátrico). Pacientes con insuficiencia cardíaca: Despeje perindoprilato se reduce en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, lo que resulta en una dosis un 40% mayor intervalo de AUC. (Ver Dosis y administración). Los pacientes con insuficiencia renal: Con dosis de perindopril erbumina de 2 a 4 mg, perindoprilato el AUC con la disminución de la función renal. En aclaramiento de creatinina de 30 a 80 ml / min, AUC es aproximadamente el doble que el de 100 ml / min. Cuando el aclaramiento de creatinina cae por debajo de 30 ml / min, el AUC es más marcada. En un número limitado de pacientes estudiados, el aclaramiento de diálisis perindopril osciló desde 41,7 hasta 76,7 ml / min (media de 52 ml / min). Perindoprilato aclaramiento con diálisis osciló desde 37,4 hasta 91 ml / min (media de 67,2 ml / min). (Ver Dosis y vía de administración) Los pacientes con insuficiencia hepática: La biodisponibilidad de perindoprilato se incrementa en pacientes con deterioro de la función hepática. Las concentraciones plasmáticas de perindoprilato en pacientes con insuficiencia hepática fueron aproximadamente 50% más altos que los observados en sujetos sanos o pacientes hipertensos con función hepática normal. Farmacodinamia y Efectos clínicos: Cardiopatía isquémica crónica El ensayo europeo sobre la reducción de eventos cardíacos con perindopril en la enfermedad arterial coronaria estable (EUROPA) fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en 12.218 pacientes que tenían evidencia de enfermedad arterial coronaria estable sin insuficiencia cardíaca clínica. Los pacientes tenían evidencia de enfermedad arterial coronaria documentada por infarto de miocardio previo más de 3 meses antes de la detección, la revascularización coronaria más de 6 meses antes de la detección, la evidencia angiográfica de la estenosis (al menos 70% estrechamiento de una o más grandes arterias coronarias), o estrés positivo prueba en los hombres con un historial de dolor en el pecho. Después de un periodo de rodaje de 4 semanas durante el cual todos los pacientes recibieron perindopril 2 mg a 8 mg, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a perindopril 8 mg una vez al día (n = 6.110) o placebo (n = 6.108). El seguimiento medio fue de 4,2 años. El estudio examinó los efectos a largo plazo de perindopril en el tiempo hasta el primer evento de la mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, o paro cardíaco en pacientes con enfermedad coronaria estable. La edad media de los pacientes fue de 60 años; El 85% eran hombres, el 92% estaban tomando inhibidores de plaquetas, el 63% estaban tomando bloqueadores beta, y el 56% estaban tomando terapia hipolipemiante. El estudio mostró que EUROPA perindopril redujo significativamente el riesgo relativo para los eventos de punto final primario (Tabla 1). Este efecto beneficioso es en gran parte atribuible a una reducción en el riesgo de infarto de miocardio no fatal. Este efecto beneficioso del perindopril sobre el resultado primario fue evidente después de aproximadamente un año de tratamiento (Figura 1). Tabla 1. El punto final primario y Reducción del riesgo relativo Perindopril (N = 6110) Placebo (N = 6.108) Figura 1. Tiempo hasta la primera aparición de la variable principal de valoración Figura 2. Efectos beneficiosos del tratamiento perindopril en la variable principal de valoración en subgrupos predefinidos Hipertensión En estudios controlados con placebo de la monoterapia con perindopril (2 a 16 mg q. d.) en pacientes con una presión arterial media de alrededor de 150/100 mm Hg, 2 mg tuvo poco efecto, pero las dosis de 4 a 16 mg disminuyó la presión arterial. Las dosis de 8 y 16 mg fueron indistinguibles, y ambos tenían un efecto mayor que la dosis de 4 mg. La magnitud del efecto de la presión arterial fue similar en el pie y en posición supina, generalmente de aproximadamente 1 mm Hg mayor en reposo. En estos estudios, las dosis de 8 y 16 mg por día dieron reducciones de la presión arterial en posición supina, Comedero de 9 a 15/5 a 6 mm Hg. Cuando una vez al día y la dosificación de dos veces al día se compararon, la b. i.d. régimen era generalmente un poco superior, pero por no más de aproximadamente 0,5 a 1 mm Hg. Después de 2 a 16 mg de dosis de perindopril, el canal significa efectos de la presión arterial sistólica y diastólica fueron aproximadamente iguales a los efectos de pico (medidos 3 a 7 horas después de la dosificación.). los efectos mínimos eran aproximadamente 75 a 100% de los efectos máximos. Cuando se le dio perindopril a pacientes que reciben 25 mg HCTZ, tenía un efecto añadido similar en magnitud a su efecto como monoterapia, pero 2 a 8 mg de dosis fueron aproximadamente iguales en la eficacia. En general, el efecto de perindopril se produjo rápidamente, con efectos aumentando ligeramente durante varias semanas. En estudios hemodinámicos realizados en modelos animales de hipertensión, la reducción de la presión arterial después de la administración perindopril fue acompañada por una reducción en la resistencia arterial periférica y un mejor cumplimiento de la pared arterial. En estudios realizados en pacientes con hipertensión esencial, la reducción de la presión arterial fue acompañada por una reducción de la resistencia periférica sin cambios significativos en la frecuencia cardíaca o la tasa de filtración glomerular. También se observó un aumento en el cumplimiento de las arterias grandes, lo que sugiere un efecto directo sobre el músculo liso arterial, de acuerdo con los resultados de estudios con animales. Los estudios de interacción formales de ACEON tabletas. (Ver Precauciones: Interacciones con otros medicamentos). En estudios no controlados en pacientes con diabetes dependiente de insulina, perindopril no parece afectar el control glucémico. En el uso a largo plazo, ningún efecto sobre la excreción urinaria de proteínas fue visto en estos pacientes. La eficacia de ACEON Las tabletas no fue influenciado por el sexo y que era menos eficaz en los negros que en los no negros. En pacientes de edad avanzada (≥ 60 años), el efecto de la presión arterial media fue algo menor que en los pacientes más jóvenes, aunque la diferencia no fue significativa. INDICACIONES Y USO Cardiopatía isquémica crónica Tablets ACEON se pueden utilizar con el tratamiento convencional para la gestión de la enfermedad de la arteria coronaria, como antiagregante plaquetario, antihipertensivo o la terapia de reducción de lípidos. Hipertensión Tablets ACEON pueden usarse solos o dado con otras clases de antihipertensivos, diuréticos de tiazida especialmente. Al utilizar ACEON tabletas tiene un potencial similar. (Ver ADVERTENCIAS.) Al considerar el uso de tabletas ACEON, cabe señalar que en los ensayos controlados inhibidores de la ECA tienen un efecto sobre la presión arterial que es menor en pacientes de raza negra que en los no negros. Además, hay que señalar que los pacientes negros que recibieron monoterapia con inhibidores de la ECA se han notificado a tener una mayor incidencia de angioedema en comparación con los no negros. (Ver ADVERTENCIAS:. Angioedema de cabeza y cuello) CONTRAINDICACIONES ACEON comprimidos también está contraindicado en pacientes con antecedentes de angioedema relacionado con el tratamiento previo con un inhibidor de la ECA. ADVERTENCIAS Anafilactoides y posiblemente relacionadas Reacciones: Es de suponer que debido a inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina afectan el metabolismo de los eicosanoides y polipéptidos, incluyendo bradiquinina endógena, los pacientes que reciben inhibidores de la ECA (incluyendo ACEON tabletas) pueden estar sujetos a una variedad de reacciones adversas, algunas de ellas graves. Cabeza y Cuello Angioedema: angioedema que afecta a la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y / o laringe se ha informado en pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluyendo ACEON comprimidos debe interrumpirse de inmediato y el paciente observa con cuidado hasta que la inflamación desaparezca. En los casos en que el edema se ha limitado a la cara y los labios, la condición se haya resuelto generalmente sin tratamiento, aunque los antihistamínicos han sido útiles en el alivio de los síntomas. El angioedema asociado con afectación de la lengua, glotis o laringe puede ser fatal debido a la obstrucción de las vías respiratorias. El tratamiento adecuado, como por ejemplo una solución de adrenalina 1: 1000 (0,3 a 0,5 ml), se debe administrar con prontitud. Los pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con la terapia con inhibidores de la ECA pueden estar en mayor riesgo de angioedema con los IECA. El angioedema intestinal: El angioedema intestinal se ha informado en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. Estos pacientes se presentan con dolor abdominal (con o sin náuseas o vómitos); en algunos casos no había antecedentes de angioedema facial y C-1 los niveles de esterasa fueron normales. El angioedema se diagnosticó mediante procedimientos que incluyen TC abdominal o ecografía, o durante la cirugía, y síntomas se resolvieron después de detener el inhibidor de la ECA. angioedema intestinal debe incluirse en el diagnóstico diferencial de pacientes con inhibidores de la ECA con dolor abdominal. Reacciones anafilactoides durante la desensibilización: Dos pacientes sometidos a tratamiento desensibilizante con veneno de himenópteros, mientras que reciben inhibidores de la ECA sufrieron reacciones anafilactoides potencialmente mortales. En los mismos pacientes, se evitaron estas reacciones cuando los inhibidores del ECA se suspendieron temporalmente, pero reaparecieron con una reestimulación inadvertida. Reacciones anafilactoides durante la exposición de la membrana: reacciones anafilácticas se han reportado en pacientes dializados con membranas de alto flujo y tratados concomitantemente con un inhibidor de la ECA. Las reacciones anafilactoides también se han reportado en pacientes sometidos a aféresis de lipoproteínas de baja densidad con la absorción de sulfato de dextrano. Hipotensión: Al igual que otros inhibidores de la ECA, ACEON tabletas se ha asociado con hipotensión en el 0,3% de los pacientes hipertensos no complicados en los ensayos controlados con placebo de Estados Unidos. se informó de síntomas relacionados con la hipotensión ortostática en otro 0,8% de los pacientes. hipotensión sintomática asociada con el uso de inhibidores de la ECA es más probable que ocurra en pacientes que han estado volumen y / o sal empobrecida, como resultado de un tratamiento prolongado con diuréticos, restricción de sal en la dieta, diálisis, diarrea o vómitos. Volumen y / o depleción de sal deben corregirse antes de iniciar el tratamiento con ACEON tabletas. (Ver Dosis y vía de administración) En los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, con o sin insuficiencia renal asociada, inhibidores de la ECA pueden causar hipotensión excesiva, y pueden estar asociados con oliguria o azoemia, y raramente con insuficiencia renal aguda y la muerte. En los pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular como una disminución excesiva de la presión arterial podría ocasionar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular. En pacientes con riesgo de hipotensión excesiva, ACEON Tabletas y / o diuréticos aumenta. Si se produce una excesiva hipotensión, el paciente debe ser colocado inmediatamente en una posición supina y, si es necesario, se trató con una infusión intravenosa de solución salina fisiológica. ACEON tabletas tratamiento por lo general se puede continuar después de la restauración del volumen y la presión arterial. Neutropenia / agranulocitosis: Otro inhibidor de la ECA, captopril, se ha demostrado que causa agranulocitosis y depresión de la médula ósea, raramente en pacientes sin complicaciones, pero con mayor frecuencia en pacientes con insuficiencia renal, especialmente en pacientes con una enfermedad vascular de colágeno como lupus eritematoso sistémico o la esclerodermia. Los datos disponibles de los ensayos clínicos de ACEON tabletas causa agranulocitosis a tasas similares. Fetal / neonatal morbilidad y mortalidad: inhibidores de la ECA pueden causar morbilidad y mortalidad fetal y neonatal cuando se administra a mujeres embarazadas. Varias docenas de casos han sido reportados en la literatura mundial. Cuando se detecta el embarazo, inhibidores de la ECA deben ser suprimidas tan pronto como sea posible. El uso de inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo se ha asociado con daño fetal y neonatal, incluyendo hipotensión, hipoplasia craneal neonatal, anuria, insuficiencia renal reversible o irreversible y la muerte. Oligohidramnios También se ha informado, presumiblemente como consecuencia de la disminución de la función renal fetal; oligohidramnios en esta configuración se ha asociado con contracturas de las extremidades fetales, deformación craneofacial y desarrollo pulmonar hipoplásico. Prematuridad, retraso del crecimiento intrauterino, ductus arterioso permeable, y otras malformaciones cardíacas estructurales, así como malformaciones neurológicas, se han reportado después de la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo. Cuando los pacientes se quedan embarazadas, los médicos deben hacer todos los esfuerzos para interrumpir el uso de tabletas ACEON tan pronto como sea posible. En raras ocasiones (probablemente con menos frecuencia de una vez cada mil embarazos), se encuentra una alternativa a los inhibidores de la ECA. En estos casos raros, las madres deben ser informados de los riesgos potenciales a sus fetos, y los exámenes de ultrasonido de serie deben llevarse a cabo para evaluar el entorno intra-amniótica. Si se observa oligohidramnios, ACEON tabletas se debe suspender menos que se considere a la madre para salvar vidas. pruebas de tolerancia a las contracciones (CST), una prueba sin estrés (NST) o perfil biofísico (BPP) puede ser apropiado, dependiendo de la semana de embarazo. Los pacientes y los médicos deben ser conscientes, sin embargo, que pueden no aparecer hasta después de oligohidramnios el feto ha sufrido daños irreversibles. Los lactantes con antecedentes de exposición en el útero a inhibidores de la ECA deben ser observados de cerca para la hipotensión, oliguria e hiperpotasemia. Si se produce oliguria, la atención debe dirigirse hacia el apoyo de la presión arterial y la perfusión renal. exanguinotransfusión o diálisis pueden ser necesarios como medio de revertir la hipotensión y / o la sustitución de la función renal desordenada. Perindopril, que atraviesa la placenta, en teoría puede ser retirado de la circulación neonatal por estos medios, pero la experiencia limitada no ha demostrado que tal eliminación es fundamental para el tratamiento de estos niños. No se observaron efectos teratogénicos de perindopril se observaron en estudios de ratas embarazadas, ratones, conejos y monos cynomolgus. En base a mg / m2, las dosis utilizadas en estos estudios fueron 6 veces (en ratones), 670 veces (en ratas), 50 veces (en conejos) y 17 veces (en monos) la dosis máxima recomendada para humanos (asumiendo una 50 kg para adultos). En una base de mg / kg, estas son múltiplos de 60 veces (en ratones), 3.750 veces (en ratas), 150 veces (en conejos) y 50 veces (en monos) la dosis máxima recomendada para humanos. Insuficiencia hepática: En raras ocasiones, los inhibidores de la ECA se han asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestática y progresa a necrosis hepática fulminante y la muerte (a veces). El mecanismo de este síndrome no se conoce. Los pacientes que reciben inhibidores de la ECA y que desarrollan ictericia o elevaciones importantes de las enzimas hepáticas deben suspender el IECA y recibir adecuado seguimiento médico. PRECAUCIONES General: Insuficiencia renal: Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, los cambios en la función renal pueden ser anticipados en individuos susceptibles. Los pacientes hipertensos con insuficiencia cardíaca congestiva: En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave, donde la función renal puede depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, el tratamiento con inhibidores de la ECA, incluyendo ACEON tabletas, puede estar asociado con oliguria y / o progresiva azotemia, y raramente con insuficiencia renal aguda y / o muerte. Los pacientes hipertensos con estenosis de la arteria renal: En pacientes hipertensos con estenosis de la arteria renal unilateral o bilateral, pueden producirse aumentos del nitrógeno de urea en sangre y creatinina sérica. La experiencia con los inhibidores de la ECA sugiere que estos incrementos son normalmente reversibles con la discontinuación de la droga. En estos pacientes, la función renal debe ser monitorizada durante las primeras semanas de la terapia. Algunos pacientes hipertensos sin enfermedad vascular renal preexistente aparente han desarrollado incrementos en el nitrógeno de urea en sangre y creatinina sérica, usualmente leves y transitorios. Estos aumentos son más probable que ocurra en pacientes tratados concomitantemente con un diurético y en pacientes con insuficiencia renal preexistente. La reducción de las dosis de ACEON comprimidos, puede ser necesaria la administración del diurético o ambos. En algunos casos, la interrupción de uno o ambos fármacos puede ser necesario. Evaluación de los pacientes hipertensos debe incluir siempre una evaluación de la función renal. (Ver Dosis y vía de administración) La hiperpotasemia: Las elevaciones de potasio en suero se han observado en algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluyendo ACEON tabletas. (Ver Precauciones: Interacciones con otros medicamentos). Tos: Es de suponer que debido a la inhibición de la degradación de la bradiquinina endógena, tos no productiva persistente ha sido reportado con todos los inhibidores de la ECA, siempre resolver después de la interrupción de la terapia. ACE tos inducida por los inhibidores se debe considerar en el diagnóstico diferencial de la tos. En ensayos controlados con perindopril, tos estaba presente en el 12% de los pacientes con perindopril y el 4,5% de los pacientes que recibieron placebo. Cirugía / anestesia: En pacientes sometidos a cirugía o durante la anestesia con agentes que producen hipotensión, ACEON tabletas pueden bloquear la formación de angiotensina II que de otro modo ser secundaria a la liberación compensadora de renina. La hipotensión atribuible a este mecanismo puede ser corregido por la expansión de volumen. Información para los pacientes: Angioedema: angioedema, incluyendo edema laríngeo, puede ocurrir con la terapia con inhibidores de la ECA, especialmente después de la primera dosis. Los pacientes deben ser informados de informar de inmediato signos o síntomas sugestivos de angioedema (hinchazón de la cara, extremidades, ojos, labios, lengua, ronquera o dificultad para tragar o respirar) y para no tomar más medicamento antes de consultar a un médico. La hipotensión sintomática: Al igual que con cualquier terapia antihipertensiva, los pacientes deben ser advertidos de que se puede producir mareo, sobre todo durante los primeros días de tratamiento y que se debe informar con prontitud. Los pacientes deben ser informados de que si se produce desmayos, ACEON comprimidos debe interrumpirse y un médico consultado. Todos los pacientes deben ser advertidos de que una ingesta inadecuada de líquidos o sudoración excesiva, diarrea o vómitos pueden conducir a una disminución excesiva de la presión arterial en asociación con la terapia con inhibidores de la ECA. Hiperpotasemia: Los pacientes deben ser advertidos de no usar suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio sin el consejo de un médico. Neutropenia: Los pacientes deben ser informados reportar inmediatamente cualquier indicio de infección (por ejemplo, dolor de garganta, fiebre), que podría ser una señal de la neutropenia. Embarazo: Las pacientes mujeres en edad fértil deben ser informadas sobre las consecuencias de la exposición a inhibidores de la ECA durante el embarazo. Discutir otras opciones de tratamiento con las mujeres que planean quedar embarazadas. Las mujeres que quedan embarazadas mientras que en un inhibidor de la ECA (incluyendo ACEON) se debe pedir a detener la medicación y póngase en contacto con su médico tan pronto como sea posible. Interacciones con la drogas: Diuréticos: Los pacientes en tratamiento con diuréticos y especialmente aquellos empezaron hace poco, ocasionalmente se puede producir una reducción excesiva de la presión arterial después de la iniciación de ACEON tabletas, durante al menos dos horas y hasta que la presión arterial se ha estabilizado durante otra hora. (Ver ADVERTENCIAS y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN) La tasa y grado de absorción perindopril y la eliminación no se ven afectados por los diuréticos concomitantes. La biodisponibilidad de perindoprilato se redujo por diuréticos, sin embargo, y esto se asoció con una disminución en la inhibición de ACE plasma. Suplementos de potasio y diuréticos ahorradores de potasio: Tabletas ACEON pueden aumentar el potasio en suero debido a su potencial para disminuir la producción de aldosterona. El uso de diuréticos ahorradores de potasio (espironolactona, amilorida, triamtereno y otros), suplementos de potasio u otros fármacos capaces de aumentar el potasio sérico (indometacina, heparina, ciclosporina y otros) puede aumentar el riesgo de hiperpotasemia. Por lo tanto, si está indicado el uso concomitante de estos agentes, deben administrarse con precaución y potasio en suero del paciente deben ser monitoreados con frecuencia. Litio: Aumento de litio y síntomas de toxicidad por litio en suero han sido reportados en pacientes que reciben litio concomitante y tratamiento con inhibidores de la ECA. Estos fármacos deben administrarse conjuntamente con precaución y una monitorización frecuente de la concentración sérica de litio se recomienda. El uso de un diurético puede aumentar aún más el riesgo de toxicidad de litio. Oro: reacciones nitritoides (síntomas incluyen enrojecimiento facial, náuseas, vómitos e hipotensión) se han notificado en raras ocasiones en pacientes en tratamiento con oro inyectable (aurotiomalato de sodio) y la terapia concomitante con inhibidores de la ECA incluyendo ACEON. Digoxina: En un estudio farmacocinético controlado no ha mostrado ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas de digoxina cuando se coadministra con ACEON tabletas, sino un efecto de la digoxina en la concentración plasmática de perindopril / perindoprilato no se ha excluido. Gentamicina: Datos en animales han sugerido la posibilidad de interacción entre perindopril y gentamicina. Sin embargo, esto no se ha investigado en estudios humanos. La administración conjunta de ambos fármacos debe proceder con cautela. La interacción de los alimentos: La administración oral de ACEON comprimidos con los alimentos no reduce significativamente la velocidad y magnitud de la absorción de perindopril en relación con el estado de ayuno. Sin embargo, la extensión de la biotransformación del perindopril al metabolito activo, perindoprilato, se reduce aproximadamente 43%, resultando en una reducción de la curva de inhibición plasma ACE de aproximadamente 20%, probablemente clínicamente insignificante. En los ensayos clínicos, el perindopril se administra generalmente en un estado de no ayuno. Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: Carcinogénesis: No hay evidencia de efectos cancerígenos se observó en estudios en ratas y ratones cuando perindopril se administró en dosis de hasta 20 veces (mg / kg) o de 2 a 4 veces (mg / m 2) las dosis clínicas máximas propuesta (16 mg / día) durante 104 semanas. Mutagénesis: No se detectó potencial genotóxico para las pruebas de ensayo de linfoma de ratón ACEON, de ratón y de rata de micronúcleos y ensayo de médula ósea de hámster chino. Deterioro de la fertilidad: No hubo un efecto significativo sobre el rendimiento reproductivo o la fertilidad en la rata dada hasta 30 veces (mg / kg) o 6 veces (mg / m 2) la dosis clínica máxima propuesta de ACEON tabletas durante el período de la espermatogénesis en machos o la ovogénesis y la gestación en las mujeres. Madres lactantes: La leche de ratas lactantes contenía radiactividad después de la administración 14 C-perindopril. No se sabe si el perindopril se secreta en la leche humana. Dado que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra ACEON tabletas a las madres lactantes. Uso pediátrico: La seguridad y eficacia de ACEON comprimidos en pacientes pediátricos no han sido establecidas. Uso geriátrico: El efecto de la presión arterial media de perindopril fue algo menor en los pacientes mayores de 60 años que en los pacientes más jóvenes, aunque la diferencia no fue significativa. Las concentraciones plasmáticas del perindopril e perindoprilato se incrementaron en los pacientes de edad avanzada en comparación con las concentraciones en pacientes más jóvenes. No se observaron efectos adversos aumentaron claramente en pacientes de edad avanzada con la excepción de mareo y posiblemente erupción. Perindopril se debe utilizar con precaución cuando se administra a pacientes de edad avanzada que están en un mayor riesgo de caídas debido a la edad, la enfermedad subyacente y / o su uso concomitante de medicamentos (s) asociados a las caídas. Falls y eventos relacionados con las caídas pueden ser exacerbados por los efectos del sistema nervioso central de los mareos y síncopes, así como la hipotensión ortostática sintomática, entre ellos, asociados con perindopril. La experiencia con ACEON comprimidos en pacientes de edad avanzada a dosis diarias superiores a 8 mg es limitada. REACCIONES ADVERSAS Hipertensión ACEON tabletas fue en general bien tolerado en el paciente poblaciones estudiadas, los efectos secundarios fueron generalmente leves y transitorios. Aunque se informó de mareos con mayor frecuencia en pacientes tratados con placebo (8,5%) que en los pacientes con perindopril (8,2%), la incidencia parece aumentar con un aumento en la dosis de perindopril. Los datos que aquí se presentan se basan en los resultados de la ACEON 1.417 tabletas durante al menos un año. En los ensayos clínicos controlados con placebo de Estados Unidos, la incidencia de la interrupción prematura del tratamiento debido a eventos adversos fue del 6,5% en los pacientes tratados con ACEON Las tabletas y 6,7% en los pacientes tratados con placebo. Las causas más comunes fueron tos, dolor de cabeza, astenia y mareos. Entre 1.012 pacientes en ensayos controlados con placebo de Estados Unidos, la frecuencia global de eventos adversos informados fue similar en los pacientes tratados con ACEON tabletas y en los tratados con placebo (aproximadamente un 75% en cada grupo). Los eventos adversos que ocurrieron en 1% o más de los pacientes y que eran más comunes para el perindopril que el placebo en al menos un 1% (con independencia de que se sentían estar relacionado con el fármaco del estudio) se muestran en las dos primeras columnas de abajo. De estos eventos adversos, aquellas consideradas posible o probablemente relacionadas con el fármaco del estudio se muestran en las dos últimas columnas. Tabla 2. Frecuencia de eventos adversos (%) Todos los eventos adversos Possibly - o probablemente - eventos adversos relacionados De éstos, la tos fue el motivo de la baja en un 1,3% de perindopril y el 0,4% de los pacientes tratados con placebo. Mientras que el mareo no se informó con mayor frecuencia en el grupo de perindopril (8.2%) que en el grupo placebo (8,5%), que fue claramente aumentó con la dosis, lo que sugiere una relación causal con perindopril. Otras quejas notificados (1% o más), independientemente de la causalidad, incluyen: dolor de cabeza (23,8%), infección del tracto respiratorio superior (8,6%), astenia (7,9%), rinitis (4,8%), dolor de extremidad inferior (4,7%) , diarrea (4,3%), edema (3,9%), faringitis (3,3%), infección del tracto urinario (2,8%), dolor abdominal (2,7%), trastorno del sueño (2,5%), dolor de pecho (2,4%), lesión, parestesias, náuseas, erupción cutánea (cada uno 2,3%), la alergia estacional, depresión (cada 2%), ECG anormal (1,8%), aumento de ALT (1,7%), zumbido de oídos, vómitos (cada uno 1,5%), dolor de cuello, la disfunción sexual masculina (cada uno 1,4%), aumento de triglicéridos, somnolencia (cada uno 1,3%), dolor en las articulaciones, nerviosismo, mialgia, trastornos menstruales (cada uno 1,1%), la flatulencia y la artritis (cada 1%), pero ninguno de ellos fue más frecuente por parte de al menos 1% de perindopril que con el placebo. Dependiendo del evento adverso específico, se consideraron aproximadamente 30 a 70% de las quejas comunes posible o probablemente relacionadas con el tratamiento. Cardiopatía isquémica crónica El perindopril se ha evaluado la seguridad en EUROPA, un estudio doble ciego, controlado con placebo en 12.218 pacientes con enfermedad coronaria estable. La tasa general de abandono fue alrededor del 22% de la droga y el placebo. Las razones médicas más frecuentes para la interrupción que fueron más frecuentes en el perindopril que el placebo fueron tos, intolerancia al fármaco y la hipotensión. A continuación se muestra una lista (por sistema corporal) de las experiencias adversas reportadas en 0,3 a 1% de los pacientes en estudios controlados con placebo en pacientes hipertensos de Estados Unidos sin tener en cuenta la atribución a la terapia. eventos adversos menos frecuentes, pero de importancia médica también se incluyen; la incidencia de estos eventos se da entre paréntesis. Cuerpo como un todo: malestar general, dolor / sensación de frío calor, escalofríos, retención de líquidos, síntomas ortostáticos, reacción anafiláctica, edema facial, angioedema (0,1%). Gastrointestinales: estreñimiento, sequedad de boca, membranas mucosas secas, aumento del apetito, la gastroenteritis. Respiratorias: goteo nasal posterior, la bronquitis, la rinorrea, el trastorno de la garganta, disnea, estornudos, epistaxis, ronquera, la fibrosis pulmonar (0,1%). Urogenital: vaginitis, cálculos renales, dolor en el costado, frecuencia urinaria, retención urinaria. Cardiovascular: hipotensión, extrasístoles ventriculares, infarto de miocardio, la vasodilatación, síncope, la conducción anormal, soplo cardiaco, hipotensión ortostática. Hematología: hematoma, equimosis. Musculoesquelético: artralgia, mialgia. SNC: la migraña, la amnesia, vértigo, accidente vascular cerebral (0,2%). Psiquiátrica: ansiedad, trastorno psicosexual. Dermatología: sudoración, infección de la piel, la tiña, el prurito, sequedad de la piel, eritema, ampollas de fiebre, púrpura (0,1%). Órganos de los sentidos: conjuntivitis, dolor de oído. Laboratorio: descenso de potasio, aumento de ácido úrico, aumento de la fosfatasa alcalina, aumento del colesterol, aumento de AST, aumento de la creatinina, hematuria, aumento de la glucosa. Cuando ACEON tabletas solos, a excepción de una mayor incidencia de resultados anormales de laboratorio que esté relacionado con el tratamiento con diuréticos tiazídicos solos (por ejemplo, aumentos de ácido úrico en suero, los triglicéridos y el colesterol y reduce el potasio en suero). Los posibles efectos adversos reportados con inhibidores de la ECA: Otros efectos adversos clínicamente importantes notificadas con otros inhibidores de la ECA disponibles incluyen: paro cardíaco, neumonía eosinofílica, neutropenia / agranulocitosis, pancitopenia, anemia (incluyendo anemia hemolítica y aplástica), la trombocitopenia, la insuficiencia renal aguda, nefritis, insuficiencia hepática Pruebas de laboratorio clínico Hipertensión SOBREDOSIS DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN Cardiopatía isquémica crónica Hipertensión CÓMO SUMINISTRADO Protegerlo de la humedad. Mantener fuera del alcance de los niños.